在血液白血病的化疗中所，CAR-T亚基质疗法荣获得了很多的成就，各家药企和科学研究机构一个中心CAR-T的竞争者也十分激烈。全球目以前已有3款CAR-T亚基质疗法荣获批上市，而处于临床和临床以前阶段的CAR-T亚基质疗法正因如此多达500个。在CAR-T极低的背后，耐用性也一直深受关心，亚基质位点释放综合症（CRS）便是其中所之一。
如果CAR-T亚基质在被输注入病人人体内后起因裂解不受控的情况，则有可能则会引发CRS，致使的致癌加成轻到发烧，重到器官中风，危及生命。科学研究团队们也正在科学研究如何更快地支配CAR-T亚基质的人体内活性。
1月6日，Science Translational Medicine刊出了一篇CAR-T亚基质回路的相关科学研究，Dana-Farber白血病科学研究所和麻省三军总医院白血病的中所心的科学研究部门注意到，利用一种常见的白血病药物来那度酯，可以持久CAR-T亚基质的触发或废弃。用于来那度酯可以使具有OFF回路的T亚基质失活，而具有ON回路的T亚基质则需要同时用于来那度酯和靶抗病毒原才能激活，从而可以支配T亚基质激活的时间。
科学研究部门用于靶向亚基过氧化物高效率来创建CAR-T亚基质的回路系统。在亚基质中所，E3（脯氨酸）多聚可通过将一种叫做脯氨酸的小亚基放上在靶亚基上将其标有为缺陷或受损亚基。之后，亚基质内的蛋碎机（即，亚基酶体）则会过氧化物被标有的靶亚基。2004年，来自黎巴嫩和美国的三位科学研究团队曾因注意到“脯氨酸介导的这种亚基质过氧化物过程”荣获诺贝尔化学奖。来那度酯就是借助了这一的系统来持久。这类药物可重定向E3脯氨酸多聚CRL4CRBN，从而使转录位点IKZF1和IKZF3多聚脯氨酸化，致使IKZF1和IKZF3被亚基酶体过氧化物。
在OFF回路中所，科学研究部门设计了过氧化物标有，并且系统筛选确定了对来那度酯作用于的过氧化物敏感性增强的"超级过氧化物"标有，当这种过氧化物标有放上在CAR上时，来那度酯（或另一种沙利度酯类似物）将作用于放上上过氧化物标有的CAR的脯氨酸化和亚基酶体过氧化物，从而阻止T亚基质继续识别癌亚基质。由于这些工程化的T亚基质则会持续仿造CAR亚基，在来那度酯化疗后，更进一步CAR亚基则会随之积累，T亚基质的抗病毒功能性则会受益恢复；在ON回路构造中所，科学研究部门设计了一个来那度酯作用于的二聚体系统，开发了需要来那度酯和靶抗病毒原同时激活的CAR。
在人体内实验中所，科学研究部门用于具有与来那度酯相似活性和致癌并且具有相同的过氧化物选择性的泊马度酯评估ON-回路CAR-T亚基质在人体内的抗病毒司职，因为泊马度酯的人体内半衰比来那度酯更长。 NSG活体被植入了CD19+萤光素酶和人套亚基质淋巴瘤亚基质，在泊马度酯化疗期间，科学研究部门观察到总体负担减少，T亚基质扩增增强。而在泊马度酯化疗暂缓后，残留的负担扩大，T亚基质群缩小。
超级过氧化物标有的添加使来那度酯可以对CAR-T亚基质效应器功能性进行废弃，每天用于来那度酯或泊马利度酯化疗则会暂时暂缓CAR的表达，CAR的丰度在戒断后受益恢复，而且抗病毒司职受益了留存。
来那度酯OFF-回路支配可过氧化物的CAR（有可能：Science Translational Medicine）
此外，泊马利度酯能容许亚基质位点的释放。与不经化疗的活体相比之下，每日1次或每日2次泊马度酯化疗时，IFN-γ的分子量分别减低了4倍和6倍，每日泊马度酯化疗还可使IL-2分子量减低4倍。 有可能：Science Translational Medicine 总的来说，这种回路系统的可逆性无论如何有可能用于都因病人人体内的CAR-T亚基质化疗，减轻短期致癌，而且对白血病的长时间化疗作用也能受益留存。 "我们的长远目标是拥有多种支配不同回路的药物，这样科学研究团队们就可以开发越来越精细的亚基质疗法。"论文通讯作者Benjamin Ebert名誉教授总结道。
原始典故：
M. Jan el al. Reversible ON- and OFF-switch chimeric antigen receptors controlled by lenalidomide. Science Translational Medicine (2020).
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