Sci Transl Med：揭示肥胖相关DNAFTO调控能量代谢新机制

厌食症涉及遗传（FTO）是第一个被见到在厌食症中所发挥重要效用的遗传，在抑止体重和碳水化合物含量总体具有重要效用，但明确的大分子选择性以及应该并能利用小大分子化合物抑止FTO活性来治疗厌食症涉及的代谢物类疾病一直以来并不一定清楚。副所长北京遗传三组分析所杨运桂工作团队与北京基础科学分析所大黑和张二荃工作团队合作见到，伦他卡朋，作为FDA批准证照的一种帕金森的来进行治疗药物，并能通过抑止FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去甲基化酶活性介导能量代谢物。涉及成果在4月初17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 为题网络服务发表于Science Translational Medicine 杂志。m6A润色作为不久前RNA上丰度最高者的润色型式，广泛加入哺乳动物的发育、免疫、干细胞更新、碳水化合物转变以及生成和转移等生命过程。分析工作团队采用基于形态的实体筛选方法见到了伦他卡朋能直接结合FTO并抑止其m6A去甲基化酶活性，而对另一m6A去甲基化酶ALKBH5以及DNA甲基化和遗传物质润色的去甲基化酶没有糖皮质激素。分析见到肠道在服用伦他卡朋后表现显露体重清高着减少、胰岛素高度明清高降低以及肝脏产热明清高增强等特征。随后通过激活三组分析见到糖异生决定性遗传G6PC在FTO敲低后表示清高着回落。通过分析血液FTO条件性敲除的肠道中所血液三组织起来的激活三组以及m6A的润色谱数据后见到，在FTO条件敲除血液三组织起来中所FOXO1不久前RNA上两个m6A润色残基高度升温，从而介导了G6PC表示。为了进一步分析肠道血液中所FTO如何介导G6PC的表示，科学家通过腺病毒紧密结合G6PC遗传表达红外素酶简报系统来观察肠道血液红外成像。血液条件性敲除FTO或FOXO1，以及喂食伦他卡朋的肠道都呈现显露G6PC路径消散的特征。野生型FTO能回补G6PC红外路径而m6A去甲基化决定性突变的FTO则不能成功回补，证实了FTO-FOXO1-G6PC渠道在血液中所介导胰岛素变化的选择性。科学家还见到，伦他卡朋引致肠道腹股沟白色肝脏（iWAT）产热缩减的大分子选择性也同样是由于FTO受到抑止后，FOXO1不久前RNA上m6A高度缩减引致FOXO1蛋白表示回落所致。与血液三组织起来相同的是，在肝脏中所FOXO1对激活因子的糖皮质激素能回落产热决定性因子UCP1的表示。UCP1遗传表达的红外素酶简报遗传实验证实，FTO敲低后m6A润色高度在FOXO1不久前RNA上升温，引致了FOXO1蛋白表示回落，从而回落了UCP1的表示。该分析进一步揭示了FTO在能量代谢物总体介导的大分子选择性，并且FTO的抑止剂伦他卡朋的见到对厌食症病患的临床用药具有一定指导意义。完整显露处：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116